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    Lehrstuhl für Neurobiologie und Genetik

    Abgeschlossene Verbundprojekte

    Abgeschlossene Sachbeihilfen

    Fo 207/10-3: Synchronisation der Aktivitätsrhythmik und der Schrittmacher-Neuronen von Drosophila melanogaster durch Licht und Temperatur

    Die Taufliege Drosophila melanogaster - wird erfolgreich als Modellsystem zur Erforschung der Funktionsweise innerer Uhren benutzt. Wie bei Säugern werden bei der Taufliege molekulare Oszillationen in einzelnen Schrittmacherneuronen erzeugt, die in einem komplizierten Netzwerk miteinander kommunizieren. Wesentliche Neurotransmitter in diesem Netzwerk sind Neuropeptide. Bei Drosophila wurde bisher vor allem die Bedeutung des "pigment-dispersing-factor" (PDF) in der Inneren Uhr untersucht. PDF wird pro Gehirnhemisphäre in 4 großen und 4 kleinen Neuronen exprimiert und scheint als Kopplungssignal zwischen einzelnen Schrittmacherneuronen zu wirken sowie in den kleinen Neuronen zusätzlich als circadianes Ausgangssignal und in den großen Neuronen als Lichteingangssignal. Neben den 8 PDF Neuronen gibt es 7 weitere Neuronen im lateralen Gehirn, die wesentlich an der Kontrolle der Aktivitätsrhythmik mitwirken. Vier dieser Neuronen exprimieren das Neuropeptid F und zwei davon zusätzlich das Ionen-Transport-Peptid ITP. Die Rolle dieser 4 Neurone und der großen PDF-Neurone sowie der drei Peptide in der Inneren Uhr von Drosophila soll in diesem Projekt genauer untersucht werden. Dazu gehört insbesondere ihre Wirkung auf die dorsalen Neurone sowie auf der Uhr nachgeschaltete Neurone.

    Fo 207/12-1: Die Rolle von Neuropeptiden in der Inneren Uhr von Drosophila

    Eine grundlegende Eigenschaft von circadianen Rhythmen ist ihre Fähigkeit, sich an die natürlichen tagesperiodischen Veränderungen anpassen zu können. Dabei wirken Licht-Dunkel-Zyklen als wichtigster und Temperaturzyklen als zweitwichtigster Zeitgeber für die Synchronisation der endogenen Rhythmen an die Umwelt. Das circadiane Schrittmacher-System von Drosophila melanogaster besteht aus mehreren gut charakterisierten Neuronengruppen, die auf komplexe Weise miteinander interagieren und die für die Fliege typischen Aktivitätsgipfel am Morgen und Abend kontrollieren. Licht verkürzt die Periode einer Gruppe der Lateralen Neuronen (LN), während es die von anderen Gruppen verlängert. Dadurch wird gewährleistet, dass Morgen- und Abendaktivitätsgipfel an Licht-an bzw. Licht-aus gekoppelt sind. Diese Reaktion wird in erster Linie durch Rhodopsine in den Komplexaugen vermittelt. Zusätzlich sind letztere auch für direkte Lichteffekte auf die Aktivität verantwortlich (sogenannte Maskierungseffekte). In der kommenden Antragsperiode soll aufgeklärt werden welche der 6 möglichen Rhodopsine (Rh1, Rh3, Rh4, Rh5, Rh6 und Rh7) die unterschiedlichen Reaktionen verursachen und auf welche Neuronengruppen Licht, das über die Komplexaugen wahrgenommen wird, in erster Linie synchronisierend wirkt. Temperatur-Zyklen scheinen auf andere Neuronengruppen synchronisierend zu wirken als Licht. So werden durch Temperaturzyklen vorwiegend eine erst kürzlich entdeckte Gruppe von Lateralen Neuronen im posterioren Gehirn (LPN) sowie einige Dorsale Neuronen (DN) synchronisiert. Interessanterweise fehlt diesen Neuronen das Blaulichtphotopigment Cryptochrom. Der Beitrag dieser Zellen zur Synchronisation soll in Temperatur- und LD-Zyklen mit unterschiedlichen Zeitgeberperioden getestet werden. Wir versprechen uns von den Versuchen ein besseres Verständnis der Synchronisationsmechanismen innerer Uhren auf zellulärer Ebene.

    Fo 207/13-1: Wechselwirkungen zwischen chronischem psychosozialen Stress und der Inneren Uhr

    Chronischer psychosozialer Stress und die Fehlregulation der Inneren Uhr haben vieles gemeinsam. Beide wirken sich negativ auf Gesundheit und Lebensdauer aus, und beeinflussen die Aktivität der HPA-Achse und somit zirkulierende Glucocorticoide (GC) sowie das Immunsystem unter Verwendung ähnlicher Neuropeptide als Signalmoleküle. Anatomisch haben die Innere Uhr und das Stress System ein gemeinsames Interface, den hypothalamischen Nucleus paraventricularis (PVN), dessen CRF-positive Neuronen bei Stimulation durch Stress oder die Innere Uhr Corticotropin Releasing Factor (CRF) abgeben, und der maßgeblich die adrenale GC Synthese und Sekretion reguliert. Der PVN ist unter regulatorischer Kontrolle des SCN, der die circadiane Rhythmik der HPA-Achse und somit den täglichen, Stress-unabhängigen Anstieg des GC Spiegels zur Vorbereitung auf die aktive Tagesphase bestimmt. Dieses Projekt untersucht eine mögliche Interaktion zwischen psychosozialem Stress und der Inneren Uhr im SCN. Wir werden untersuchen, (i) ob die Innere Uhr die Stressempfindlichkeit tageszeitabhängig moduliert und (ii) ob wiederholter psychosozialer Stress die Innere Uhr in Abhängigkeit von der Tageszeit der Stress-Exposition beeinflusst. Mäuse werden entweder morgens oder abends „social defeat“ (SD) Stress ausgesetzt und die physiologischen Konsequenzen von Stress untersucht sowie das rhythmische Verhalten und die molekularen Oszillationen im Gehirn.

    FO 207/14-1: Interaktion von monoaminergen Neuronen, Gliazellen und circadianen Uhrneuronen bei der Kontrolle des Schlafwachverhaltens der Taufliege Drosophila melanogaster

    Die Transmitterhomöostase ist wichtig für eine normale Funktion des Gehirns, und Gliazellen spielen eine wichtige Rolle bei ihrer Aufrechterhaltung. Störungen dieser Homöostase bewirken u.a. ein abnormales Schlafwachverhalten. In diesem Projekt soll die mögliche Regulation der Monoaminausschüttung (insbesondere von Dopamin und Serotonin) durch postulierte Tripartit Synapsen zwischen monoaminergen Neuronen, Gliazellen und Neuronen der inneren Uhr untersucht werden. Hierbei dient die Taufliege Drosophila melanogaster als Modellsystem.

    Bei der Fliege bewirkt eine Mutation in der Monamin-Alanyl-Transferase Ebony, die ausschließlich in Gliazellen exprimiert wird, ein gestörtes Schlafwachmuster. Detaillierte morphologische Untersuchungen (konfokal und EM) sollen zeigen, ob es die postulierten Tripartit Synapsen gibt. Schlafwachstudien an verschiedenen Mutanten-Kombinationen mit beeinträchtigtem Monoamintransport und beeinträchtigter Monamin-Alanyl-Transferase Funktion sollen die für einen normalen Schlaf entscheidenden synaptischen Regulationsprozesse klären. Ca++-Imaging sowie Period-Luciferase Reporter Imaging an kultivierten Gehirnen werden eingesetzt, um die Reaktion der Uhrneuronen und Gliazellen auf Monoamine zu untersuchen sowie die Reaktion auf verschiedene Pharmaka, die in den Stoffwechsel dieser Transmitter eingreifen.

     

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